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文章來源：動脈網(wǎng)
2023年8月22日，23日，RDN（Renal denervation經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術(shù)）領(lǐng)域迎來了一個里程碑式時刻。
FDA的The Circulatory System Devices Panel (CSDP, 以下簡稱Panel)在8月22日，23日分別對RDN領(lǐng)域中的兩個代表性產(chǎn)品——ReCor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)和美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)召開了評審聽證會。雖然在評審會上，Panel投票結(jié)果即推薦(Recommendation) 沒有法律效力，該兩產(chǎn)品是否正式獲批上市，仍需FDA在審批產(chǎn)品時參考評審會Panel的推薦意見做出最后具有法律效力的決定。但需要指出的是，F(xiàn)DA的決定在大多數(shù)情況下與Panel推薦的投票結(jié)果一致。
王捷教授全程觀看和聽取了這兩次會議。
據(jù)王捷教授介紹， 從早9點至晚6點的聽證會采取了與庭審相類似的程序：公正、嚴格、透明。FDA評審聽證會參與的共有四方：廠家（Sponsor）, FDA官員和專業(yè)人員、公眾、Panel成員包括有投票權(quán)者和無投票權(quán)者。Panel成員包括心血管介入醫(yī)生、高血壓醫(yī)生、腎臟科醫(yī)生、統(tǒng)計學家、公眾代表和業(yè)界代表；Panel設(shè)一位主席，其在某一問題的投票時若出現(xiàn)平票的情況時可加投一票以打破平局。
會議對兩個產(chǎn)品的討論程序完全一致：首先由廠家宣講數(shù)據(jù)再回答提問；再由FDA基于廠家遞交的數(shù)據(jù)自行分析后得出的結(jié)果，宣講同一套數(shù)據(jù)和回答問題， 對某些數(shù)據(jù)的分析結(jié)果可能與廠家不一致。廠家的時間與FDA所獲得的時間完全一致。接下來是公眾發(fā)言；Panel成員對廠家提問；FDA列出若干個與最后投票表決的三個問題直接相關(guān)的問題，向Panel成員逐一詢問其明確意見，以導向其對最后三投票問題的態(tài)度。
例如，F(xiàn)DA分別詢問了ReCor和美敦力9個問題和10個問題，對于這些個問題的回答直接決定了Panel成員對產(chǎn)品安全性、有效性、風險/收益三大問題的意見。最后投票，投票后每一投票成員必須說明其Yes或No的原因。在這一“庭審”上，Panel的角色相當于 “陪審團”， 而FDA的Office of Cardiovascular Devices的Director， Dr. Zuckerman的角色相當于“法官”，但有不等同于“法官”之處， 他充當?shù)慕巧钱斣谟懻撝谐霈F(xiàn)的某些與法規(guī)有關(guān)的爭論時，做出解釋和決定。廠家和FDA的發(fā)言相當于“陪審團“即Panel對雙方的交叉取證。
投票結(jié)果顯示（見下表），ReCor的Paradise uRDN系統(tǒng)在安全性、有效性和收益風險比三方面均以明顯優(yōu)勢獲得了Panel的認可。Panel對Symplicity Spyral系統(tǒng)的安全性和有效性表示認可，但對其收益風險比的認可度不高。
這使得美敦力在整體上輸給了ReCor。這一結(jié)果對RDN行業(yè)產(chǎn)生了不小的沖擊，引發(fā)了一系列連鎖反應，給RDN行業(yè)的進一步發(fā)展投下了擔心和陰影。
眾所皆知， 美敦力和ReCor的RDN產(chǎn)品采取了完全不同的技術(shù)路線：Symplicity Spyral系統(tǒng)應用射頻能量進行腎動脈消融，而Paradise uRDN系統(tǒng)則采用超聲波能量消融腎動脈。
投票結(jié)果的差異究竟是由于臨床試驗數(shù)據(jù)導致，還是由于技術(shù)路線的優(yōu)劣導致，對于這一問題的解答影響著行業(yè)研發(fā)投入方向。
FDA專家評審會投票結(jié)果統(tǒng)計（注：Panel主席Dr.Lang在對Symplicity Spyral系統(tǒng)在獲益風險比出現(xiàn)平局時，加投了反對票，使得結(jié)果變成：6票贊成，7票反對，1票棄權(quán)）
美敦力的挫折在于臨床試驗方案設(shè)計的缺陷
美敦力自2010年起便開始布局RDN治療高血壓。RDN治療高血壓的原理是通過阻斷交感神經(jīng)通路，調(diào)整交感神經(jīng)活性，以控制升高的血壓。
美敦力預計，1%的市場滲透率具有10億美元的商機。他們預測到2026年該技術(shù)在全球的市場收入至少為5億美元，到2030年至少為20-30億美元。
然而，美敦力在研發(fā)RDN治療高血壓產(chǎn)品的過程中經(jīng)歷了許多波折。2014年，美敦力第一代RDN產(chǎn)品的關(guān)鍵臨床試驗SYMPLICITY-HTN-III 失敗，結(jié)果顯示RDN和假手術(shù)對照組間的血壓降壓幅度沒有差異。這一結(jié)果給RDN行業(yè)的信心造成了重創(chuàng)。2017年，美敦力推出了重新設(shè)計的產(chǎn)品和全新的臨床試驗方法，并不斷釋放出積極的臨床試驗數(shù)據(jù)，為RDN治療高血壓行業(yè)帶來了新的動力。
重新回歸的美敦力為什么沒有像ReCorRDN產(chǎn)品一樣贏得專家更為積極的認可？
關(guān)鍵原因之一是RDN治療高血壓的臨床試驗具有極高的執(zhí)行難度。很少有其他心血管疾病治療器械像RDN一樣，在產(chǎn)品上市之前進行了如此長時間和如此大規(guī)模的臨床研究，卻遲遲仍未在美國獲批準上市。
王捷教授表示：“RDN研究的執(zhí)行難度在于兩個干擾混雜因素的相互影響：抗高血壓藥物對RDN降壓作用的干擾和血壓的測量。在長達6個月臨床試驗隨訪期間要求患者在血壓入組時＞150mmHg的情況下，不調(diào)整用藥，這與患者利益相悖且不合倫理。調(diào)整藥物，則會無法觀察RDN對血壓的凈效應。
在應對這一挑戰(zhàn)上，ReCor事先規(guī)定了術(shù)后2個月的血壓為主要臨床終點，因為在2個月內(nèi)控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。
而美敦力則把這一時限拉長到6個月，結(jié)果表明，在其On-Med試驗中大量的患者變換了藥物，不但發(fā)生了眾多的方案違背，也使得其On-Med試驗6個月結(jié)果未達預計的臨床終點。
RND試驗中對血壓的測量也具有極大的挑戰(zhàn)：我們看到ReCor極巧妙的預先設(shè)計以動態(tài)血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點來應對這一挑戰(zhàn)，使得執(zhí)行難度大大降低；而美敦力以24小時動態(tài)收縮壓為主要臨床終點?？梢钥吹?，在6個月時，不但有藥物的劇烈干擾，同時由于執(zhí)行難度大，有大量的24小時動態(tài)血壓數(shù)據(jù)采集的缺失，從而被Panel成員反復質(zhì)詢?nèi)绾芜M行缺失數(shù)據(jù)的補缺?！?/span>
2022年，美敦力報道，在其關(guān)鍵性臨床試驗SPYRAL HTN-ON MED Expansion試驗中，6個月隨訪結(jié)果顯示，RDN組24小時動態(tài)收縮壓下降6.5mmHg，對照組下降4.5mmHg（組間治療差異:-1.9mmHg，p=0.119），未達預先設(shè)定的終點。他們將原因歸結(jié)于新冠疫情使得對患者不能很好地執(zhí)行試驗方案和假手術(shù)對照組患者服用了過多降壓藥。
王捷教授認為：“這正是低估了六個月期間保持藥物的依從性和讓患者不調(diào)整藥物困難的結(jié)果。導致專家在聽證會上對美敦力不斷提出質(zhì)疑?！?/span>
ReCor的臨床試驗規(guī)模雖然較小，但目標清晰， 在其所進行的三個臨床試驗中，包括2個Off-Med試驗Radiance II和Radiance-HTN SOLO， 一個On-Med試驗Radiance TRIO，都以兩個月時的日間動態(tài)收縮壓為主要療效終點。這三項試驗按照ReCor的解讀，都達到了預設(shè)的臨床終點（見下圖，源于ReCor）。三項一致的臨床試驗結(jié)果表明，Paradise uRDN系統(tǒng)可以安全、有效地降低患者的血壓。這是ReCor產(chǎn)品獲得專家認可的關(guān)鍵因素。
王捷教授認為：“相比于美敦力以六個月24小時動態(tài)血壓變化為終點，以兩個月時的日間動態(tài)收縮壓作為主要療效終點，能更好地控制藥物干擾。日間動態(tài)血壓的獲取也相對容易。盡管ReCor三個臨床試驗中接受Paradise uRDN系統(tǒng)治療的病人不超過300人，但Recor的臨床試驗設(shè)計能清晰地告訴Panel成員，其結(jié)果完全達到了預計的臨床試驗終點。
設(shè)想，如果美敦力事先把3個月時的24小時動態(tài)收縮壓甚至診室收縮壓作為其On-Med試驗的主要臨床終點，而不將6個月時的24小時動態(tài)收縮壓結(jié)果作為主要臨床終點，再耐心一些，不急于在獲得40對患者的數(shù)據(jù)時就做中期分析，有很大的幾率結(jié)果可能就完全不一樣。”
王捷教授進一步解釋道：“我認為美敦力的挫折，是臨床試驗方案的缺陷，而不是其RDN射頻消融系統(tǒng)的失敗。這一判定從ReCor和美敦力試驗中高血壓患者對RDN治療的應答率非常相似得出 (RADIANCE II 64%， SOLO 66%， TRIO 61%；Spyral Off-Med 65%；On-Med 61%。以血壓下降幅度＞5mmHg為標準)，特別是可以比較兩者間Off-Med的試驗結(jié)果，因為這是沒有藥物干擾下，RDN對血壓的凈效應。另一個觀點和判斷是，無論ReCor還是美敦力的On-Med試驗都沒有達到預設(shè)的臨床終點(依FDA對ReCor TRIO兩個月的結(jié)果分析，沒有達到預計終點，見下圖，源于FDA)， 這一結(jié)果也彰顯了RDN治療高血壓的On-Med臨床試驗的艱巨性。所以Panel的多位成員在討論中反復建議在試驗中應用復合血壓和藥物負荷的臨床終點。” 
Panel的最終投票表決結(jié)果并不代表FDA對被審評的兩個RDN器械的審批決定，海外分析師認為美敦力的RDN的Spyral系統(tǒng)仍然有獲批上市的機會。例如，在Panel成員投票后的陳述中，包括主席Dr.Lange都表示，如果美敦力修飾其所要求的適應癥， 他們會改變其決定。
超聲、射頻孰優(yōu)孰劣？
由于Panel成員對ReCor和美敦力RDN產(chǎn)品認可的差異， 國內(nèi)的有關(guān)人士幾乎一邊倒地認為這是超聲消融技術(shù)路線優(yōu)于射頻消融技術(shù)路線，ReCor產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)更好的臨床效果。從FDA評審會上所公布的數(shù)據(jù)能否得出這一結(jié)論？
在FDA專家聽證會上公布了Simplicity Spyral系統(tǒng)和Paradise uRDN系統(tǒng)大量的有效性數(shù)據(jù)，為我們提供了比較兩個系統(tǒng)臨床試驗數(shù)據(jù)的可能。
在兩家企業(yè)都不加藥的臨床試驗中， 美敦力的 SPYRAL-HTN OFF MED試驗結(jié)果顯示，RDN組24小時平均動態(tài)收縮壓在術(shù)后三個月時降低了4.7 mmHg，假手術(shù)對照組降低了0.6 mmHg，組間差異為-4.1 mmHg；診室收縮壓的變化值分別為：RDN組降低了9.2 mmHg，對照組診室降低了2.5mmHg，組間差異為-6.7 mmHg。
ReCor的RADIANCE SOLO試驗結(jié)果顯示，2個月時RDN組與假手術(shù)組的日間動態(tài)收縮壓分別降低了-8.5 mmHg和-2.2 mmHg;組間差異為-6.3 mmHg。2個月時24小時動態(tài)收縮壓:-7.0 mmHg vs -3.1 mmHg;組間差異為-4.1 mmHg。
對比兩家企業(yè)24小時動態(tài)收縮壓來看，ReCor的組間差異為-4.1 mmHg；美敦力也為-4.1 mmHg。
根據(jù)專家評審會上公布的數(shù)據(jù)，Recor在術(shù)后六個月時日間動態(tài)收縮壓手術(shù)組和假手術(shù)對照組組間差異只有-3 mmHg，統(tǒng)計學意義可疑。但藥物負荷在組間的變化，則有統(tǒng)計學顯著差異（p, 0.001）。見下圖。
因此，從兩者的臨床試驗數(shù)據(jù)判斷，不能得出超聲技術(shù)優(yōu)于射頻技術(shù)。除了降壓的效果，ReCor產(chǎn)品并沒有進一步提高患者的降壓應答率（見上），兩家企業(yè)的產(chǎn)品在這一指標上也處于同一水平，無論是ReCor還是美敦力，臨床試驗應答率都略高于60%。
射頻消融已廣泛應用于臨床。超聲消融在臨床上的應用不如射頻消融廣泛。超聲消融技術(shù)所面臨的挑戰(zhàn)在于，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和工藝的復雜性，包括球囊、超聲換能器和冷卻系統(tǒng)。超聲球囊導管中要合理的設(shè)置壓電晶體，為避免造成血管解剖結(jié)構(gòu)損傷，需要在球囊中循環(huán)冷卻水。這進一步增加了工藝和制作難度。
RDN療法和技術(shù)還要解決哪些挑戰(zhàn)？
在兩天漫長的評審會上，Panel成員認為RDN領(lǐng)域還有哪些問題需要進一步解決？
首先是上市后持續(xù)研究的必要性。在ReCor的評審會中，Panel成員一致明確表示，如果RDN設(shè)備獲得批準，上市后研究將會提供進一步完整RDN療法和相關(guān)技術(shù)所需的臨床循證醫(yī)學證據(jù)，以彌補這一療法仍然存在的許多問題，特別是療效和獲益的持續(xù)時間。Panel成員特別關(guān)注在少數(shù)族裔如非裔群體應用RDN治療高血壓的安全性和有效性。
王捷教授也指出，上市后的研究和持續(xù)隨訪非常重要，我們需要建立來自于中國的完整和長期證據(jù)鏈。
國內(nèi)企業(yè)應該借鑒ReCor和美敦力經(jīng)驗，重視臨床試驗方案的設(shè)計和可操作性。特別是在兩場專家會中，大多數(shù)專家都提到了藥物指數(shù)，復合了血壓和藥物兩個指標的聯(lián)合臨床終點設(shè)計。在這一方面，中國學者已經(jīng)走在了世界的前列，應用復合了血壓和藥物負荷指數(shù)的雙臨床終點，開展了RDN治療高血壓的RCT試驗，以驗證本土RDN產(chǎn)品的安全性和有效性。
隨著國內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展和走向世界，我們所學習的不應當僅僅只是技術(shù)，也可以參考公正、嚴格和透明的審評流程。
Panel的意見能夠幫助研發(fā)RDN產(chǎn)品的企業(yè)更好地改進產(chǎn)品，設(shè)計合理可行的臨床試驗和解決所遇到的問題，對如何驗證RDN的安全性和有效性形成新的共識。希望通過這一次全程“觀摩”國外同行對一個心血管領(lǐng)域前沿產(chǎn)品的“評頭評足”的詳盡過程，對國內(nèi)的醫(yī)療器械研發(fā)有所啟發(fā)和促進。
